Seit zehn Jahren ist Serienkiller Ghostface von der Bildfläche verschwunden, wütet allerdings noch immer in der "Film in einem Film"-Reihe Stab. Die endlosen Sequels (oder Sequelitis, wie sie im Drehbuch von Kevin Williamson beschrieben werden) sind nach wie vor ein Thema in Sidneys Umfeld und basieren weiterhin auf ihren brutalen Erlebnissen, die eines Tages von einem Studio umgesetzt worden sind, welches den Geschehnissen in einer Reihe von Fortsetzungen auf den Grund ging. Sidney hat sich mittlerweile zurückgezogen und lebt ein eigenständiges Leben. Sie hat einen  Roman verfasst, der von Kritikern wohlwollend aufgenommen wurde. In den letzten zehn Jahren hat sich das Leben von Prescott wieder normalisiert. Doch Scream wäre nicht Scream, wenn es keinen Ghostface mehr geben würde. Sidney tritt dem unbekannten Killer abermals gegenüber: doch diesmal als Frau, die eigentlich schon mit ihrer dunklen Vergangenheit abgeschlossen hat.