Machete hat nichts mehr zu verlieren. Drogenkönig Torrez tötet seine Familie und beinahe auch ihn selbst, weil er ihm als gefürchteter Ermittler der mexikanischen Bundespolizei gefährlich nahe gekommen war. Machete flüchtet nach Texas, um seine Vergangenheit hinter sich zu lassen. Doch er findet sich wieder in einem Netz aus Korruption und Betrug. Der skrupellose Geschäftsmann Booth erpresst ihn, den rassistischen Senator McLaughlin zu erschießen. Sonst würde er Machete, illegal in den USA, verpfeifen. Machete nimmt gegen seinen Willen an. Eine Falle! Er wird selbst Ziel eines zweiten Killers, alles soll danach aussehen, dass die Polizei Machete als Attentäter erschießt.

Nur knapp entgeht er dem Mordanschlag. Doch Booth und eine Reihe Killer, darunter der unberechenbare Anführer einer privaten Grenzarmee, Von, sind ihm auf den Fersen. Machete kann nur überleben, wenn er die Verschwörung aufdeckt und seinen Namen reinwäscht. Unerwartete Hilfe bekommt er von der schönen Einwanderungsbeamtin Sartana und der Revoluzzerin Luz. Und dann ist da noch der bibelfromme Padre, ein Priester, der sich besser auf Gewehre versteht als auf Bibelsprüche...