Fast 99 Prozent der Erdbevölkerung sind mittlerweile durch das todbringende Virus infiziert. Kein leichtes Spiel für Alice (Milla Jovovich) und ihre Mitstreiter Carlos Oliviera (Oded Fehr), L.J. (Mike Epps) und Claire (Ali Larter). Auf dem Weg nach Arcadia – dem einzigen Ort in Alaska, an dem Menschen noch überleben können – muss die Gruppe erneut gegen die dunklen Machenschaften von Dr. Isaacs (Iain Glen) und der Umbrella Corporation kämpfen. Isaacs hat Alice hundertfach zu einer Kampfarmada klonen lassen, um die Infizierten und auch die Überlebenden kontrollieren zu können. Doch ein Anti-Virus ist mutiert. Und diesen Mutanten scheint nichts mehr aufzuhalten…