Um bei der Suche nach seinem vermissten Bruder zu helfen, kehrt Lawrence Talbot (Benicio Del Toro) in seine Heimat Blackmoor im viktorianischen England zurück, wo eine mysteriöse Serie blutiger Todesfälle die Menschen in Atem hält. Es kommt zum Wiedersehen mit seinem von ihm entfremdeten Vater (Anthony Hopkins). Zusammen mit der Verlobten seines Bruders (Emily Blunt) begibt sich Talbot auf eine Spurensuche, die ihn tief in seine eigene, längst verdrängte Vergangenheit führt.

Doch nachdem er selbst von der Bestie gebissen wird, muss er am eigenen Leibe erfahren, dass die Gerüchte von einem uralten Fluch, der einen Menschen bei Vollmond in ein mörderisches Wolfswesen verwandelt, blutige Realität sind. Um dem Morden ein Ende zu bereiten und seine neue Liebe zu retten, muss er die teufl ische Kreatur in den Wäldern Blackmoors jagen und sich dem wilden Biest stellen, das in ihm selbst lauert.