Die ungewöhnliche Preacher-Truppe ist um einen Wegbegleiter reicher. Nach Ruth Negga (Tulip) ist nun auch Misfits-Darsteller Joseph Gilgun (This is England) zum stetig wachsenden Cast gestoßen. Er verkörpert den irischen Vampir Cassidy, der zwar schon seit mehr als 100 Jahren tot ist, deshalb aber noch lange nicht daran denkt, die Welt der Lebenden zu verlassen. Der notorische Unruhestifter vertreibt sich seine Freizeit lieber mit gefährlichen Spritztouren, Bungee-Jumping oder einem spontanen Bankraub. So ist er sich dann auch nicht zu schade, seine „Mitmenschen“ mit verqueren Ansichten über Gott und die Welt bei Laune zu halten. Preacher von Seth Rogen (Bad Neighbors) und Evan Goldberg (This Is The End) ist in einer fiktiven amerikanischen Kleinstadt in Texas angesiedelt, die den ehemaligen Priester Jesse Custer, dessen Freundin Tulip, verkörpert von Ruth Negga, und den eigenwilligen irischen Vampir Cassidy (Joseph Gilgun) beherbergt, der sich viel lieber in unzähligen Bars herumtreibt anstatt sich am Blut unschuldiger Opfer zu vergehen.
Als die Stadt mit einer Rebellion von außerweltlichen Wesen konfrontiert wird, nimmt Jesse die Zügel in die Hand und beginnt eine Reise durch die USA, um die bösen Kräfte zu verbannen und seinen Schöpfer, Gott, wieder auf die rechte Bahn zu bringen. Bei seiner Reise kommt ihm jedoch der berüchtigste Schurke aller Zeiten in die Quere, Saint of Killers – ein Revolverheld mit der Mission, Jesse zu töten.