Only Lovers Left Alive spielt in der romantischen Trostlosigkeit Detroits und Tangers. Ein zutiefst deprimierter, menschenmüder Underground-Musiker und seine starke und geheimnisvolle Geliebte finden wieder zusammen. Ihre Liebesgeschichte überdauert bereits mehrere Jahrhunderte, aber das leidenschaftliche Idyll wird durch ihre wilde und ungestüme jüngere Schwester zerstört. Werden es diese weisen aber fragilen Außenseiter schaffen, zu überleben, während die moderne Welt um sie herum zusammenbricht.