Im Ghostbusters-Reboot bemühen sich Melissa McCarthy und Kristen Wiig als Autorinnen darum, die Existenz von Geistern zu belegen – allerdings mit geringem Erfolg. Jahre später zieht Wiig als inzwischen anerkannte Professorin einen Job an der Columbia University an Land. Ihre akademische Karriere währt jedoch nur kurz. Durch einen Zufall kommt ihre Buch-Veröffentlichung ans Licht und macht ihren guten Ruf zunichte. Wiig kehrt daraufhin in die Arme ihrer Freundin (McCarthy) zurück und gründet zusammen mit Kate McKinnon und Leslie Jones die Ghostbusters. Ihre Chance, sich zu beweisen, scheint endlich gekommen, als Manhatten von einem Ansturm übernatürlicher Erscheinungen heimgesucht wird.