Die Zivilisation ist zerstört, die letzten Menschen kämpfen ums Überleben: Vor 20 Jahren hat ein mutierter Cordyceps-Pilz die Katastrophe ausgelöst. Wenn ein Mensch seine Sporen einatmet, verwandelt der Parasit seinen Wirt in eine willenlose, aggressive Kreatur. Die wenigen Überlebenden wohnen überwiegend in totalitären Quarantänezonen.Der hartgesottene Joel (Pedro Pascal) soll die 14-jährige Ellie (Bella Ramsey) aus einer von ihnen schmuggeln. Doch der vermeintliche Routineauftrag entwickelt sich zu einem dramatischen Reise quer durch die USA, bei der beide aufeinander angewiesen sind, um zu überleben. Von Ellie könnte die Zukunft der ganzen Menschheit abhängen: Sie hat die Infektion überstanden, ohne sich zu verwandeln. Ist sie der Schlüssel für eine Heilung?