Der Saxophonist Fred Madison sieht in seiner Frau Renee den Teufel (repräsentiert durch den Mystery Man) und steigert sich in rasende Eifersucht hinein. Er begeht einen Mord an seiner Frau und wandert in die Todeszelle. Er geht einen Pakt mit dem Teufel ein, wodurch er verjüngt und als ein anderer Mensch, Pete Dayton, eine zweite Chance bekommt. In seinem zweiten Versuch verkennt er jedoch, daß er sich wieder auf den Teufel eingelassen hat (Alice, das wasserstoffblonde Pendant zur schwarzhaarigen Renee) und landet wieder am Ausgangspunkt.
Es ist Nacht und man befindet sich in einem Auto das sich rasend schnell auf einem Highway fortbewegt, dem Lost Highway. Die Dunkelheit der Nacht wird nur von den gelben Fahrbahnmarkierungen durchbrochen – diese Szene wird von David Bowies genial melancholischem „I’m Deranged“ begleitet, welches passender nicht platziert hätte werden können.
Eine Idylle gerät ins Wanken: Seltsame Videos die ihn und seine Frau schlafend zeigen, lassen Angst be...
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