Resident Evil: The Final Chapter knüpft direkt an die Handlung aus Resident Evil: Retribution an. Nach den Verlusten, die der letzte Widerstand der Menschheit erleiden musste, macht sich Alice dorthin auf, wo alles begann: nach Racoon City, wo sich die Umbrella Corporation für einen finalen Schlag gegen die verbliebenen Menschen sammelt. Im Wettlauf gegen die Zeit verbündet sich Alice mit alten Freunden und einem unwahrscheinlichen Gefährten, die ihr beim Kampf gegen neue Mutanten zur Seite stehen. Auf dem Spiel steht nichts weniger als das Fortbestehen der Menschheit.