Es wäre nicht das erste Mal, dass Men in Black nach längerer Pause verändert zurückkehrt. Anders als bei Men in Black 3 verzichtet Sony Pictures im Fall den neuesten MiB-Einsatzes aber gänzlich auf seine beiden gestandenen Agenten J (Will Smith) und K (Thommy Lee Jones). Ersetzt werden beide durch die Nachwuchstalente Em und Agent H, gespielt von den beiden Thor: Ragnarok-Kollegen Chris Hemsworth und Tessa Thompson, die im Londoner MIB-Hauptquartier beweisen wollen, dass sie es ebenfalls mit Bedrohungen der dritten Art aufnehmen können. Und die führen sie offenbar sogar in die Wüste, wie ein neuer Schnappschuss vom Set des vierten und bislang noch namenlosen Men in Black-Films beweist. Da dieser im gleichen Universum wie die Vorgänger angesiedelt sein wird, sind Cameo-Auftritte des alten Casts nicht auszuschließen.
Definitiv wieder mit dabei ist Emma Thompson, begleitet von neuen Kollegen wie Liam Neeson, Rafe Spall, Rebecca Ferguson, Kumail Nanjiani und Sartaj Garewal als CIA Officer. In Men in Black 4 schlüpft Tessa Thompson in die Rolle von Em, die sich selbst etwas beweisen will und Teil des britischen Men in Black-Teams in London wird. Gemeinsam mit ihrem neuen Partner Agent H (Chris Hemsworth) soll sie einen merkwürdigen Mordfall aufklären, der sie quer über den ganzen Globus führt.