Z Nation setzt drei Jahre nach dem verheerenden Ausbruch einer tödlichen Seuche an. Ein Trupp freiwilliger Helden wurde damit beauftragt, den einzigen bekannten Überlebenden der Zombie-Epidemie von New York nach Kalifornien zu bringen, wo unter Hochdruck an einem möglichen Gegenmittel geforscht wird. Was die mutigen Männer und Frauen jedoch nicht wissen: der Mann ist zwar die einzige Hoffnung für die Zukunft der Menschheit, trägt aber auch ein dunkles Geheimnis mit sich herum. Ein tausende Kilometer umfassender Trip durch die post-apokalyptischen USA nimmt seinen Lauf.