Rambo 5: Last Blood beleuchtet John Rambo von einer neuen Seite, nämlich als Oberhaupt seiner „adoptierten Familie“, Gabriella und Maria. Sie ist der Ausgangspunkt der neuesten halsbrecherischen Action-Mission. Denn auf der Suche nach ihrem verschollenen Vater wird Gabrielle (Yvette Monreal) von skrupellosen Menschenhändlern entführt und nach Mexiko verschleppt. Das lässt John natürlich nicht auf sich sitzen, bricht zu einem allerletzten Feldzug gegen das organisierte Verbrechen auf. Vorbei ist die neugewonnene Ruhe und Idylle, die John seit seinem Umzug aufs Land genießt.