Primatenforscher Davis Okoye (Johnson) hat Probleme im Umgang mit seinen Mitmenschen – dagegen verbindet ihn eine unerschütterliche Freundschaft mit George, dem außergewöhnlich intelligenten Silberrücken-Gorilla, den er von Geburt an aufgezogen hat. Doch als ein illegales Genexperiment aus dem Ruder läuft, mutiert dieser sanftmütige Affe zu einem rasenden Monster von gewaltigen Ausmaßen. Damit nicht genug – bald stellt sich heraus, dass auch weitere Tiere auf diese Art manipuliert worden sind. Während diese neu geschaffenen Alpha-Raubtiere Nordamerika unsicher machen und alles vernichten, was sich ihnen in den Weg stellt, tut sich Okoye mit einer in Ungnade gefallenen Gentechnikerin zusammen, um ein Gegenmittel zu entwickeln, wobei er auf einem sich ständig wandelnden Schlachtfeld einen schweren Stand hat. Denn es geht nicht nur darum, eine weltweite Katastrophe zu verhindern, sondern auch das fürchterliche Biest zu retten, das einst sein Freund war.